减肥药肩负重托

来源：医药经济报  邵建国  2007-11-09

　　尽管赛诺菲-安万特具有成为“重磅炸弹”药物潜质的Acomplia遭到了FDA的拒批，但毫不影响制药巨头们对减肥药物研发的兴致，世界上庞大的肥胖人群，使业界对瘦身市场垂涎欲滴

　　对制药企业来说，肥胖抑制剂是一个巨大的不能忽视的市场机遇。据统计，肥胖人口占美国人口的三分之一，现在肥胖不但已经成为一种流行性疾病，还将给肥胖患者带来如糖尿病和心血管疾病之类的并发症。全球肥胖症患者接近4亿人，到2015年将达到7亿人。尽管制药企业做了力所能及的一切，但是，在获得安全可靠的“重磅炸弹”级减肥药的研发道路上还是遇到了重重挫折。其中付出了最惨痛代价的莫过于芬-芬（fenfluramine,phentermine）这只复方减肥药。虽然使用芬-芬一年，能使肥胖者的体重减少30磅，但是该药物由于被发现会引起心瓣膜疾病和肺动脉高压，最终于1997年撤市。作为该药物的生产企业惠氏公司，为了解决由此引起的诉讼，还要支付187亿美元的赔偿费用。

　　Lorcaserin临危受命

　　把过去的这一切置之脑后。Arena制药CEO Jack Lief表示，该公司正在研发一只新的减肥药lorcaserin。Lorcaserin能刺激机体产生5-羟色胺，作用机制类似于芬-芬。Arena制药的高层管理人员和专家表示，该药物不会导致心瓣膜疾病的发生，因为该药物的靶器官是脑组织。2007年9月中旬，一个与Arena无关的研究机构表示，在那些使用lorcaserin 6个月的患者中没有发现心瓣膜异常的情况。该项研究还将持续18个月。Lief表示：“目前我们认为，该药物是安全的，不存在任何风险，我们的药物能让病人获得他们梦寐以求的体重。”

　　lorcaserin如果能获得批准，将是一个销售额达到10亿美元的药物，但目前，这只是一个大胆的假设。因为今年早些时候，美国食品药品管理局（FDA）以可能引起抑郁及自杀倾向为由，拒绝批准赛诺菲-安万特的减肥药Acomplia（rimonabant），导致赛诺菲-安万特的股价下跌11%。

　　目前，仅有两个减肥药获准在美国上市，但是由于效果一般，销售业绩不是很好。其中之一是雅培公司的Meridia。据国际顶尖的临床医学中心美国梅约医学中心（Mayo Clinic）的研究显示，与普通的低能量饮食疗法相比，使用该药物一年能多减少10磅的体重。Meridia的副作用包括血压升高、便秘和失眠。另一个是罗氏公司年销售9400万美元的Xenical（赛尼可），用药一年能减少6磅的体重，但是使用该药物必须忌油，还会引起频繁的肠蠕动。葛兰素史克正在销售该药物的非处方药Alli，在网站上，葛兰素史克公司明确建议，新的用药患者穿深色的服装和特殊的裤子来应对Alli让人十分厌恶的副作用。Lief表示：“肥胖患者为了减肥而不顾一切，总是有人写信给我，索要lorcaserin。”

　　信任危机

　　到目前为止，lorcaserin临床试验结果比较好。去年开展的为期一年的一项中等规模临床试验结果显示，服用高剂量的lorcaserin，肥胖患者的体重平均减轻7.9磅。目前一个有3200人参加、为期两年的临床试验正在进行中，此项试验旨在探寻lorcaserin的效果是否能更长久一点。根据这一临床试验的结果，FDA在2010年将会作出一项决定。

　　但是有人认为，Arena不可能摆脱芬-芬事件的影响。目前为止，还没有大型医药企业准备与Arena合作开发lorcaserin，因此，该公司宣布将独自负责该产品的上市工作。曾经担任默克和基因泰克公司神经科学研究主管、现为Avid制药副主席的Franz Hefti表示，到目前为止，至少有一家大型制药企业在过去的几年内停止了lorcaserin类似物的研发，但不是出于科学的问题，而是由于芬-芬事件所带来的精神压力。

　　如果减肥药研发失败，对Arena公司来说只是一个挫折，还不至于致命。于1997年成立的Arena公司已经成为了一个多元化的研发企业，其失眠治疗药物中期临床试验结果不错，近来与强生公司合作开发的治疗血栓和2型糖尿病的药物也已经进入了早期的临床试验阶段。

　　Arena公司的创立者Lief是一位经验丰富的药品研发主管，曾在雅培和Cephalon、Dominic Behan和Derek Chalmers工作过。最后为了追求新药的创新而辞去了了San Diego biotech的神经性分泌生物科学研究工作。

　　在那个时候，最热门的研究领域是蛋白偶联受体（GPCRS）。这是一种能将化学信号传递给不同种类细胞的蛋白质。脑组织内的GPCRS与人的情绪和行为相关，免疫系统中的GPCRS与炎症有关。制药企业正在寻找GPCRS的配体，这种配体就像是为特殊的GPCRS配备的船坞，然后借助于配体获得一种能阻断或增强与受体结合产生活性的药物。礼来公司的奥氮平、葛兰素史克公司的雷尼替丁和诺华公司的替加色罗都是与GPCRS有关的药物。

　　研发新思路

　　但是一位土生土长的利物浦人——拥有生物化学博士学位的Behan表示，在不需要找到配体的情况下，他能拿得出候选药物。这一发现将允许Arena针对那些有成百上千未知配体的GPCRS开发药物。Lief表示：“这就相当于在没有钥匙的情况下，能发动停车场里的任何一部汽车。” Behan的创新思维使Lief被深深折服，但是他认为，Behan未经证实的想法不会得到风险资金的资助。为了筹集费用，他将公司的一半股份以100万美元出售给一家位于圣路易的生命科学软件公司Tripos。他还将位于圣地亚哥的一栋建筑出租两年，同时委托Alexandria Realty将该栋建筑卖给了房地产投资者，总共获得了73万美元的资金。在Behan的让人匪夷所思的理论通过了一系列试验的验证之后，Lief获得了4800万美元的风险资金，2000年7月，Arena公司成立，公司总值达到了1.24亿美元。

　　Lorcaserin通过刺激丘脑下部的5-羟色胺受体而起效，而这一部分脑组织控制食欲和新陈代谢。芬氟拉明和芬特明（fen－phen）也能刺激5-羟色胺的分泌，但是范围更广，能作用于全身的5-羟色胺受体，其中也包括了心脏附近的5-羟色胺受体。研究已经证明，心脏附近的受体是导致心瓣膜问题的罪魁祸首。Arena公司开发的lorcaserin靶向作用于有问题的受体，目前已经证实lorcaserin成功地完成了这项任务。

　　许多专家对lorcaserin这种减肥特效药持怀疑的态度。“对于目前主张的所谓的特效减肥药或肥胖基因，”美国梅约医学中心的预防医学专家Donald Hensrud博士表示，“我认为这些事情将不会变成现实。我们需要对环境进行重组，来确认这些药物不会导致体重增加。”另外一些专家对lorcaserin持比较乐观的态度。神经科学家Hefti表示：“肥胖是一个如此严重的问题，即使lorcaserin效果一般，这也是一个好消息。”

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